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乙肝药物开发很好靶点,基于RNAi,对不同基因型沉默效

  发布于 2020-11-22   阅读()  

病毒基因型变异性,对推进基于RNAi的HBV治疗意义重大。放眼全球慢性乙肝新药研发靶点,基于RNAi被认为是一个很好的治疗靶点,但是,乙肝病毒基因型和亚型之间的序列变异会影响RNAi沉默效果。所以,小番健康介绍一下全球应用RNAi开发新药时,是如何应对HBV基因型变异性的。

乙肝药物开发很好靶点,基于RNAi,对不同基因型沉默效应

任何一种病毒都可能发生变异,考虑到基因沉默对靶序列变化的敏感性,现已经发现的针对保守位点设计的有siRNAs、shRNAs和人工siRNA(amiRNAs),它们可以确保消除以上问题,即沉默乙肝病毒多基因型的活性。从遗传学角度,乙肝病毒被分为9个基因型,这些基因型是基于整个基因组中超过7.5%的组间差异。

比如,南非约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学健康科学学院病理学院抗病毒基因治疗研究室研究人员曾介绍,有一个假定的第10个基因型J,从单个个体中分离出来,并被预测为基因型C重组体,但还需要进一步的鉴定。基因型A-D、F、H和I根据整个基因组的组间核苷酸差异,又进一步分为至少35个亚型。基因型和某些亚型具有不同的地理分布和不同的临床表现。

比如,A1亚型在非洲占优势,而A2亚型主要分布在欧洲。基因型A与严重肝病和肝细胞癌的进展有关。e抗原血清转化,是慢性乙肝患者(CHB)演变过程的一个重要中间阶段,与基因型A2和D感染相比,A1型感染发生得更早。基因型C感染要比B型感染更容易进展为肝癌。不同基因型对抗病毒治疗的反应也是不同的。基因型A感染的患者,比D型感染者对IFN-α的反应更好。

2020年8月4日南非研究人员在一项发表在 科学杂志《Viruses》说明了一些基因型和抗病毒治疗的差异性。研究人员指出,基因型A和D对替诺福韦反应不佳,但被发现对基因型C和B感染有效。这些临床表现和治疗反应上的差异性,是由于乙肝病毒基因组序列的细微变化造成的,尽管宿主因素也可能起作用。支持这一观点的事实是,A1亚型和D型亚型的preC/core(preC/C)序列的核苷酸变异性:

解释了e抗原表达的差异和孕基因型RNA(pgRNA)包装的效率。还有一个例子,是位于基底核启动子(BCP)的A1762T/G1764A序列变异,它是主要负责控制pgRNA的转录,并与基因型C感染者的较高病毒载量有关。在一项旨在评估表达的shRNAs对抗基因型A-H的疗效研究中,南非研究人员在 科学杂志《Viruses》详细介绍了重要发现:

设计了21个shRNA靶向保守区域。其中6个shRNAs是非常有效的,在某些情况下可以容忍引导和目标之间的不匹配。其中一种效应剂sh10,尽管基因型A、B和E的靶点有一个不匹配,并且与基因型G和H的同源基因有2个不匹配,但仍使乙肝病毒DNA减少了≥95%。这一功效等同于具有完全互补靶点的效应器。在另一项研究中,设计了40个shRNAs来靶向基因型A-I的保守序列。

其中,4个shRNA对A-D和I基因型有效,抑制HBV基因表达90%。然而,这些shRNAs对不同基因型和抑制效果却存在显著差异。比如,使用多顺反子RNAi激活剂(产生多个导向物)可能是克服用一个效应器沉默不同序列的问题的一种有用方法。总体来讲,抗乙肝选择新技术开发新药,基于RNAi治疗方案在所描述的乙肝病毒基因型中进行测试,对于大多数慢性HBV携带者,都能够获得广泛的疗效是十分重要的。

小番健康结语:以上科研成果和试验数据,发表在2020年8月4日, 科学杂志《Viruses》,南非约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学健康科学学院病理学院抗病毒基因治疗研究室研究人员完成,归属抗病毒治疗的RNA干扰专刊。